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預(yù)測(cè)和測(cè)量蛋白質(zhì)聚集，是生物制藥配方中的一個(gè)重大難題。Lisa Newey-Keane博士描述了一種新型分析方法，可以方便地研究蛋白質(zhì)的聚集。
由于在藥物研發(fā)總體經(jīng)費(fèi)支出中，生物分子研究工作所占的比重越來越大，因此分析測(cè)試在迅速發(fā)展的生物制藥行業(yè)受到廣泛關(guān)注。這些分子開發(fā)不僅成本高昂，而且受到嚴(yán)格監(jiān)管，所以急需更適合、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆治鰷y(cè)量方法。很多業(yè)內(nèi)人士都提到，分析瓶頸是一個(gè)很令人擔(dān)心的問題，可能會(huì)限制藥物的開發(fā)。
與小分子藥物不同，蛋白質(zhì)制劑是非合成或非結(jié)晶的，且本質(zhì)上是不均勻的。正因?yàn)槿绱�，�?duì)生物療法的純度和效力做出判定，要比對(duì)非生物分子復(fù)雜得多。例如，雜質(zhì)來源繁多，包括以聚集體、錯(cuò)誤折疊構(gòu)象，或是以完全變性結(jié)構(gòu)形式存在的生物分子。因此，用于保證和控制質(zhì)量并提供預(yù)配方和配方必要數(shù)據(jù)所需的分析技術(shù)與制藥業(yè)中的用于小分子藥物的分析技術(shù)完全不同。這種復(fù)雜性和多變性，不僅給制造商，同樣也給監(jiān)管機(jī)構(gòu)帶來了許多新的挑戰(zhàn)。
挑選合適的候選分子會(huì)在其它分析中涉及各種物理化學(xué)測(cè)試過程，以排除那些有可能成為下游“問題分子”的分子。其中一個(gè)需要回答的最重要的問題是，這些分子將會(huì)在配方中有怎樣的表現(xiàn)。而值得關(guān)注的重要領(lǐng)域是蛋白質(zhì)聚集體，以及聚集可能引發(fā)的免疫反應(yīng)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)明確表達(dá)了對(duì)直徑為0.2微米至2微米的蛋白質(zhì)聚集體造成的潛在免疫原性的關(guān)注，但現(xiàn)有的粒徑測(cè)定技術(shù)，尚不足以提供這一范圍的量化數(shù)據(jù)。它們可以讓你知道有這種粒徑的粒子存在，但無法確定存在的數(shù)量。被應(yīng)用于馬爾文阿基米德系統(tǒng)的諧振質(zhì)量測(cè)定（RMM ）技術(shù)能彌補(bǔ)這一缺陷，因?yàn)樗粌H可以進(jìn)行粒徑測(cè)量，更重要的是能對(duì)直徑為50納米- 5微米的粒子進(jìn)行計(jì)數(shù)。
技術(shù)簡(jiǎn)介
共振質(zhì)量測(cè)量主要是依靠一個(gè)可以檢測(cè)質(zhì)量變化的機(jī)械共振結(jié)構(gòu)。質(zhì)量增加或減少，可以使結(jié)構(gòu)的共振頻率上升或下降。由于可對(duì)頻率進(jìn)行非常精確的測(cè)定，這就為測(cè)量質(zhì)量提供了基礎(chǔ)。為了測(cè)量懸浮在液體上的微小顆粒的質(zhì)量，共振器內(nèi)置了微流體通道。當(dāng)懸浮顆粒通過該結(jié)構(gòu)時(shí)，它會(huì)改變共振器的整體質(zhì)量，由此改變其共振頻率。如圖1所示，顆粒在位置1時(shí)進(jìn)入共振器。當(dāng)顆粒到達(dá)共振器末端的位置2時(shí)，對(duì)共振頻率造成的偏移達(dá)到最大值。而當(dāng)顆粒在位置3退出時(shí)，共振頻率又恢復(fù)到基準(zhǔn)線。
通過測(cè)量共振頻率對(duì)基準(zhǔn)線的偏移，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)粒子質(zhì)量的測(cè)量。對(duì)于具有上浮力的微粒，如油滴（見下文），則可以觀測(cè)到相反的效果，共振頻率會(huì)相對(duì)于基準(zhǔn)線發(fā)生正偏移。
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